Подчеркиваем, что для малигнизации клеток с этой точки зрения чрезвычайно важно, чтобы указанные изменения продолжались в течение очень длительного времени. Здесь фактор времени, вероятно, является определяющим. Необходимо постепенное накопление проходящих через митоз многих поколений клеток неспецифических изменений, закрепляемых в силу этого в регуляторных генах. Известно, что для абсолютного большинства видов лейкоза и других злокачественных заболеваний необходим очень длительный период накопления изменений, многократно превышающий продолжительность жизни клеток пролиферирующих тканей. С такими же, но сравнительно кратковременными изменениями в условиях гомойтермного организма млекопитающих клетки, как правило, успешно справляются, и малигнизации не происходит.
Однако в случае малигнизации вследствие большой нестабильности генома появляются злокачественные клетки с широким набором важнейших цитологических характеристик. Часть из них находится длительное время в периоде G0 и редко вступает в деление.
Общие вопросы канцерогенеза, профилактики, ранней диагностики и лечения злокачественных заболеваний
Чернобыльская трагедия вновь привлекла внимание к возможным последствиям воздействия ионизирующих излучений и непосредственно к лейкозу — наиболее частому заболеванию среди возможных злокачественных радиационных последствий. Однако причины, вызывающие лейкоз и другие злокачественные заболевания, и условия, способствующие их возникновению, многочисленны и разнообразны. Они могут действовать самостоятельно или повышать риск возникновения рака радиационного происхождения.
Основные положения канцеро-лейкозогенеза
Ниже изложены основные заключения, следующие из приведенного выше биофизического анализа предраковых и особенно предлейкозных состояний и анализа возможных последствий функционирования выявленных порочных потенциально патогенетических кругов.
1. Самому процессу малигнизации клеток в абсолютном большинстве случаев обязательно должен предшествовать период хотя бы локальной (очаговой, узелковой) активной пролиферации — ускоренного размножения с существенным сокращением митотического цикла у группы клеток.
2. Указанная стимуляция пролиферативной активности за чрезвычайно редким исключением должна быть длительной, проходящей через многие десятки и сотни поколений клеток. С более кратковременной стимуляцией клеточные системы обычно справляются, и малигнизации не происходит. Источником такой длительной стимуляции ускоренного размножения клеток, как показал анализ предпатологических и предлейкозных состояний, могут быть порочные потенциально патогенетические круги в физиологических системах.
3. В указанных условиях ускоренно размножающиеся клетки с сокращенным митотическим циклом вынуждены приобретать биофизические, биохимические, антигенные и цитологические изменения, приближающие их к клеткам эмбриональным, к эволюционно более древним своим прототипам, вследствие недостатка времени и ряда других причин на полноценное прохождение и завершение этапов дифференцировки и на восстановление спонтанных и вызванных внешними воздействиями повреждений, ошибок обмена и синтеза.
4. Изложенное приводит к формированию порочных потенциально патогенетических кругов во внутриклеточных системах, функционирование которых в течение многих поколений клеток вызывает многообразные изменения, к которым клетки могут приспосабливаться, и им становится невыгодным в энергетическом отношении и из-за недостатка времени возвращаться к своему исходному состоянию и в случае снятия внешнего для них стимула к ускоренному размножению.
5. Возникшие в этих условиях устойчивые биофизические, биохимические, антигенные и цитологические изменения. включая немутационные изменения в самой молекуле ДНК, с возможным нарушением нормального течения процессов репрессии — депрессии определенных локусов генома способствуют закреплению на уровне генетической регуляции этих изменений. Происходящее снижение чувствительности таких клеток к внешним регуляторным влияниям также способствует определенной автономности их существования в организме.
6. В силу сложившегося примата эволюционно более древней функции размножения клеток с соответствующей редукцией метаболизма над функциями специализированной дифференцировки в интересах целого организма в условиях ускоренного их размножения повышаются нестабильность генома и вероятность приобретения клетками свойств злокачественности под влиянием многочисленных внутри- и внеклеточных факторов и условий, в том числе и под влиянием активации онкогенов и кодируемых ими белков — в основном физиологически активных веществ, участвующих в норме в регуляции роста клеток и процессов пролиферации и дифференциации клеток.
7. Появление и закрепление свойств злокачественности происходит, по-видимому, не путем генных и хромосомных мутаций, а путем принципиально обратимого фиксирования на уровне генетической регуляции изменений, возникших по указанным выше причинам.
8. В условиях равной канцеро- и лейкозогенной обстановки вероятность злокачественного заболевания определяется состоянием организма и его важнейших физиологических систем, которое зависит в свою очередь от возраста, наследуемых конституционных и психофизиологических особенностей организма и предшествующих заболеваний.
9. Среди физиологических систем, определяющих противораковую устойчивость организма, важнейшее значение имеют иммунная, кроветворения и эндокринная системы. Выработанная эволюцией иерархическая соподчиненность функций в организме поставила на первое место значение дыхательной функции крови. По этой причине среди всех многообразных функций, выполняемых клетками, производными от единой полипотентной стволовой костно-мозговой клетки, главнейшую функцию выполняют клетки красной крови. Состояние системы красной крови отражается на достаточности остальных функций. Длительное время продолжающееся клинически выраженное или скрытое напряжение эритропоэза может быть причиной недостаточности иммунитета и снижения противораковой устойчивости.
10. Знание последовательности событий и биофизики взаимодействий в развивающихся потенциально патогенетических кругах в физиологических и внутриклеточных системах раскрывает причинно-следственные отношения в них и позволяет на новой основе подойти к разработке вопросов профилактики, ранней диагностики и лечения злокачественных заболеваний.
Общие вопросы предупреждения злокачественных заболеваний
Вопросы предупреждения и ранней диагностики злокачественных заболеваний очень тесно связаны с более общими проблемами предпатологии, гигиены труда, окружающей среды и быта.
Р. Долл и Р. Пито в своей монографии «Причины рака» критически оценили имеющийся фактический эпидемиологический, экспериментальный и клинический материал по исследованию разнообразнейших канцерогенных факторов внешней среды, производственной сферы, продуктов питания, лекарственных препаратов и сведения о роли этих факторов в заболеваемости раком. Авторы пришли к выводу, что в 80% случаев заболеваний раком он вызывался принципиально устранимыми факторами. Советский ученый А. В. Чаклин — один из организаторов международных исследований по географии распространения рака и выявлению вероятности его возникновения в связи с особенностями питания, быта и внешней среды — приводит много конкретного материала в своей книге «Путешествие за тайной продолжается». Он писал, что если исходить из общего числа злокачественных опухолей, то в Индонезии на рак желудка приходится лишь 1% заболевании, в Японии — до 45—50%, в то время как в Японии рак полости рта — только 0,1%, а в Индии — до 45%. И эти различия связаны с национальными традициями быта, питания и поведения. Следовательно, он вызывается принципиально устранимыми причинами.
Среди них на первых местах стоят курение и алкоголь (в том числе и как синергический фактор у курящих). Среди всех случаев смерти от рака в 27—44% причиной их были курение и алкоголь. Единственная форма рака — рак легких, значительное увеличение частоты которой наблюдается с годами и в настоящее время, связана с курением, особенно среди женщин и подростков.