Количество ненасыщенных жирных кислот увеличивается, а насыщенных — уменьшается.

Происходят существенные изменения и в системе оксидантов, т. е. природных соединений, участвующих в окислительных процессах. Содержание прооксидантов увеличивается при уменьшении антиоксидантов. Активируются процессы окисления.

Рис. 16. Третий круг

Ведущие процессы: усиление перекисного окисления липидов мембран и частичная декомпартментализация низкомолекулярных веществ

Все изложенное приводит к усилению процессов перекисного окисления липидов, изменению состава липидов мембран и повышению «текучести» мембран; их вязкость снижается. Проницаемость мембран для многих веществ повышается. Происходит нарушение нормального распределения и разграничения различных веществ в цитоплазме, т. е. происходит определенная декомпартментализация их, особенно низкомолекулярных веществ.

Указанная частичная декомпартментализация усложняет осуществление структурно-дифференцировочных реакций в клетке, создает новые затруднения в дифференцировке клеток. Это наряду с другими причинами, изложенными выше, приводит к дальнейшему снижению уровня дифференцировки клеток, что по причинам, ранее изложенным, смещает пролиферативно-дифференцировочное отношение в сторону активации пролиферации, т. е. ускоренного размножения клеток. Снятие первоначального внешнего для клетки сигнала к пролиферации в этих условиях не снимает ускоренного деления клеток. Появились новые внутриклеточные условия, которым более соответствует ускоренный ритм деления. Порочный круг вновь замкнулся.

В этом разделе рассмотрены процессы, наиболее характерные для цитоплазмы клеток. Рассмотрение близких процессов для ядра клеток представлено следующим порочным кругом.

Четвертый порочный круг. Ведущие процессы: нарушение проницаемости ядерной мембраны и фиксирование на уровне генетической регуляции изменений метаболизма и дедифференцированного состояния. Описанные выше навязанные ускоренной пролиферацией изменения метаболизма, снижение окислительно-восстановительного потенциала, усиленное перекисное окисление липидов влияют и на состояние ядерной мембраны клеток. Вязкость ядерной мембраны падает, а неспецифическая проницаемость ее повышается. Физиологический барьер между содержимым цитоплазмы и ядра ослабевает. В ядро из цитоплазмы начинают проникать чуждые для него вещества. Среди них могут быть и вещества, способные активно вмешиваться в работу генетического аппарата. Известно, например, что нарушение проницаемости ядерной мембраны может приводить к проникновению в ядро из цитоплазмы некоторых эндогенных мутагенов фенольной природы.

Такие вещества могут взаимодействовать с комплексом ДНК—белок и затруднять нормальные процессы репрессии — дерепрессии генетической информации.

Длительно поддерживаемый внешней для клетки стимуляцией ускоренный ритм клеточного деления одновременно приводит также к накоплению повреждений, ошибок обмена и синтеза. Могут, по-видимому, накапливаться и спонтанные и индуцированные повреждения комплекса ДНК—белок, в первую очередь той его части, которая связана с функциями регуляторных генов, зависимых от целого ряда других процессов в клетке, в частности от состояния ближайшего окружения ДНК-белкового комплекса.

Часть повреждений и изменений фиксируется в трудно репарируемые, и некоторые из них могут трансформироваться в изменения суперструктуры ДНК или в изменения структуры хроматина. Это уменьшает репарируемость возникших изменений в ДНК и хроматине. Недорепарированные по тем или иным причинам изменения и повреждения ДНК могут накапливаться.

Рис. 17. Четвертый круг

Ведущие процессы: нарушение проницаемости ядерной мембраны и фиксирование на уровне генетической регуляции изменений метаболизма и степени дифференцировки

Все это может вызывать затруднения в процессах репрессии — дерепрессии нормальной генетической информации и в процессах транскрипции ДНК.

В случае многократного повторения указанных изменений в регуляторных функциях ДНК во многих поколениях клеток при нарастании затруднений в процессах выбора и транскрипции локусов генома, по-видимому, может происходить фиксирование на уровне генетической регуляции происшедших изменений метаболизма и дедифференцированного состояния, хорошо соответствующего ускоренному ритму деления клеток. Поэтому снятие внешнего стимула к усилению пролиферации в этих условиях не снимает ускоренный ритм деления. Начал функционировать четвертый внутриклеточный порочный круг (рис. 17), также препятствующий возвращению клеток к нормальному уровню дифференцировки и к спокойной пролиферации.

Рассмотренные порочные круги не исчерпывают всех возможных взаимосвязей, возникающих при длительной стимуляции пролиферативной активности, которые затрудняют возвращение клеток в исходное дифференцированное состояние. Можно найти и другие взаимосвязанные процессы в разных внутриклеточных структурах, создающие аналогичные порочные круги. Задача заключалась не в этом, а в поиске более общих закономерностей. Стало ясно, что длительная по времени стимуляция клеточного деления смещает пролиферативно-дифференцировочное отношение в сторону недостаточной дифференцировки. Повышается активность эволюционно старых метаболических процессов, направленных на обеспечение подготовки и деления клеток. В конечном итоге это приводит к уменьшению компенсаторного резерва внутриклеточных систем, к гипотрофии и гипоплазии структур, ответственных за дифференцировку. Это вновь открывает пути к ускоренной пролиферации. Ускоренный ритм деления хорошо соответствует недостаточной дифференцировке клеток, и потому он сохраняется и в случае снятия внешнего для клетки сигнала к ускоренной пролиферации.

В последние несколько лет появились принципиально новые данные по взаимосвязанным внутриклеточным процессам, в которых участвуют циклические нуклеотиды, протеинкиназы, фосфоинозитолы, диацилглицерины и фосфолипазы и которые в порядке положительной обратной связи могут создавать эффект длительного присутствия внешнего стимулирующего пролиферацию фактора.

Главной особенностью рассмотренных порочных кругов во внутриклеточных системах является их тесная, неразрывная связь друг с другом. Одни и те же процессы могут присутствовать в различных кругах. Разделение кругов весьма условно.

Вторая их особенность заключается в том, что все они функционируют одновременно. Здесь нет той последовательности вовлечения одного порочного круга за другим по мере развития событий в первом. Некоторая последовательность событий в каждом порочном круге имеется, и в этом их специфика. Однако начало функционирования кругов происходит одновременно и вызывается одной и той же причиной. События одного порочного круга усугубляют события других порочных кругов. Каждый из порочных кругов можно рассматривать как отражение разных углов зрения для принципиально одних и тех же процессов.

Третья особенность внутриклеточных порочных кругов связана с тем, что основная причина их возникновения общая: длительное время сохраняющееся ускоренное деление клеток в связи с непрерывной, хронической внешней для клеток стимуляцией пролиферативной активности. Это причина всех возникающих последующих событий.

Следующая особенность внутриклеточных порочных кругов заключается в общем возможном следствии их функционирования: создание в клетке внутренних условий, поддерживающих ускоренный ритм деления клеток и в случае снятия сигнала к стимуляции пролиферативной активности. Тогда уже ускоренный ритм клеточного деления начинает сам поддерживать все изложенные биохимические, биофизические и цитологические изменения, а последние, в свою очередь,— поддерживать ускоренный ритм деления клеток. Поэтому появляется определенная автономность самоуправления скоростью пролиферации, которая в силу рассмотренных причин может закрепиться в генетической регуляции, т. е. вызвать стойкие изменения в регуляторных генах, а это, по-видимому, и есть первый шаг в сторону малигнизации клеток.